FARKINDALIK Atipik Hemolitik Üremik Sendrom (aHÜS)

Prof. Dr. Alaattin YILDIZ
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi

Atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS) nedir? Has­talığın tanımı ve özellikleri nelerdir?
aHÜS, doğuştan immünitenin bir parçası olan kompleman sisteminin uy­gunsuz aktivasyonuna bağlı gelişen endotel hasarı ve bu zeminde ortaya çıkan küçük damarların içinde yaygın tromboz gelişimi sonucunda trom­bo­tik mikroanjiopati (TMA) gelişimi ile karakterize nadir, ciddi, yaşamı tehdit eden multisistemik bir hastalıktır. Küçük damardaki trombozlar tutulan organın fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak çoklu organ yetersizliğine neden olur. Normalde komplemanın zararlı etkilerini engellemek için vücutta komplemanı inhibe eden birçok protein (örneğin CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 ve trombomodulin) bulunur. Bu prote­in­lerdeki eksiklik, kodlayan genlerdeki mutasyonlar nedeni ile kompleman sisteminin uygunsuz aktivasyonu, aHÜS klinik tablosunun ortaya çıkmasına neden olur.¹

aHÜS’ün görülme oranları nelerdir? Kimlerde daha sık görülür?
aHÜS, daha çok erişkin yaşlarda sporadik veya ailesel olarak görülebilir. Çocuklarda olguların sadece %5-10’unu temsil eder. Çocukluk çağı HÜS olgularının büyük kısmı Shiga toksin üreten Escherichia coli bakterisi ile oluşan enfeksiyondan kaynaklanır. Na­dir hastalıklar sınıfındadır ve nadir bir hastalıkta bekleneceği üzere, aHÜS görülme sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Orphanet web sitesinde milyonda 1-9 prevalans bildirilmektedir.^2,3

Hastalığın erken belirtileri nelerdir, hangi semptomlar doktora başvurmayı gerektirir? Hangi branşların bu hastalarla karşılaşma oranı yüksektir?
aHÜS halsizlik, kırıklık ve yorgunluk gibi özel olmayan semptomlar ile kendini gösterebilir. Hastaların yarıdan fazlasında son dönem böbrek yetersizliğine kadar ilerleyebilen böbrek hasarı yapar. Hastada böbrek fonksiyonlarında bozulma, idrar miktarında azalma, hipertansiyon, vücutta şişme ve idrarla protein atılımında artma sık rastlanan bulgulardır. Hastaların üçte biri böbrek dışında gelişen trombotik olaylar nedeni ile başvurur. Hasta­lar­da konfüzyon, inme, nöbet, şuur bulanıklığı ve koma gibi nörolojik bulgular, genç yaşta miyokard enfarktüsü, kardiyomiyopati gibi kardiyovasküler, ishal, karın ağrısı, pankreatit şeklinde gastrointestinal sistem, retinal arter veya ven trombozuna bağlı ani görme kaybı şeklinde göz tutulumu, deride nekroz, ülser ve peteşiyal döküntü, hemoptizi, solunum yetersizliği şeklinde akciğer tutulum bulguları gözlenebilir. Özetle, aHÜS vücuttaki tüm sistemleri etkileyebilen bir hastalıktır. En sık tutulan organlardan biri böbreklerdir. Özellikle nefroloji, acil dahiliye, nöroloji, yoğun bakım üniteleri, gastroenteroloji, kadın doğum ve cerrahi kliniklerinde bu olgularla karşılaşma oranı yüksektir.^2,4,5

aHÜS tanısı hangi testler ile konulur? aHÜS’ten şüphelenen hekimlerin özellikle bakması, atlamaması gereken tetkikler nelerdir?
aHÜS tanısında ilk aşama TMA varlığının araştırılmasıdır. Bu amaçla TMA’nın üç bulgusu trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi varlığı ve organ fonksiyon bozukluğu belirtileri araştırılmalıdır. Mikroanjiopatik hemolitik anemi tanısı için serum laktat dehidrogenaz (LDH) aktivitesi, haptoglobin düzeyi dışında periferik yaymada parçalanmış eritrositlerin varlığı araştırılmalıdır. Coombs testi ile otoimmün hemolitik anemi dışlanmalıdır. Organ fonksiyon bozukluğu olarak en sık tutulan organ olarak böbrek fonksiyonları, tam idrar tahlili ve idrarda protein atılımı bakılmalıdır. Sis­te­mik TMA’nın tek nedeni aHÜS değildir. Diğer önemli TMA’lar trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve Shi­ga toksin üreten Escherichia coli hemolitik üremik sendromudur (STEC-HÜS). %5 veya daha düşük ADAMTS13 aktivitesi TTP tanısını doğrular. Gaita örneklerinde pozitif Shiga toksin testi ve seroloji örneklerinde STEC enfeksiyonu kanıtları STEC-HÜS tanısını doğrular. Böbrek biyopsisi ile tanı kesinleştirilir. aHÜS temelde genetik bir hastalık olsa da, hastaların %30-50’si tanımlanabilir bir genetik mutasyona sahip değildir. Genetik testlerin negatif olabilmesi, sonuçların geç çıkması ve test maliyetleri nedeni ile hastalığın tanısında ve hızlı tedavi kararında genetik testler yardımcı değildir.^6-8

Bu nedenle, nedeni bilinmeyen tüm akut böbrek hasarı olgularında tam kan sayımı ile trombositopeni varlığı ve serum LDH düzeyi araştırılmalıdır. TMA varlığında hızla ayırıcı tanı ile TTP ve STEC-HÜS dışlanıp, aHÜS tedavisi kararı verilmelidir.⁶

Hastalığın tedavisi mevcut mudur, erken tanı ve tedavinin önemi nedir?
Hastalığın hızlı tanısı ve uygun tedavinin erken başlatılması, sonuçları iyileştirir, TMA ile ilişkili riskleri ve sonrasındaki böbrek yetersizliği, inme veya kalp krizi gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonları azaltır. Özellikle ola­yın başlangıcından sonra 1 haftadan kısa sürede tedavi verilmesinin olum­lu sonuçları olduğu bildirilmiştir. Tedavi seçenekleri olarak plazma değişimi/plaz­ma infüzyonunun (PD/Pİ) sınırlı yararı mevcuttur. Bazı hastalar hematolojik sonuçlarda iyileşme gösterir, bununla birlikte başlangıçtaki PD/Pİ’ye rağmen diğer hastalarda komp­leman disregülasyonu ve TMA devam etmiştir. Bu durum, PE/Pİ’nin mutant kompleman faktörlerini temizlemekte veya eksik faktörleri yerine koymakta yeterli olmamasına bağlı olabilir. Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalara başlıca hemodiyaliz tedavisi uygulanır. Diyaliz almakta olan aHÜS hastalarında sistemik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonu devam ettiği için aHÜS bulunmayan hastalara kıyasla daha belirgin komp­leman aktivitesine sahiptirler ve diğer organlarda TMA gelişimi açısından yüksek risk altındadırlar. Böbrek nakli sonrasında aHÜS’le ilişkili kontrolsüz kompleman aktivasyonunun devam etmesi, çoğu hastada PD/Pİ ile kurtarılamayan greft kaybına neden olur. aHÜS kompleman sisteminin kontrolsüz aktivasyonuna bağlı ortaya çıktığından kompleman kaskatının son ortak yolunda C5 aktivasyonu ve membran atak komp­leksinin oluşmasını engelleyen C5 inhibitörü (Eculizumab) monoklonal antikor tedavisi son derece başarılı bir şekilde on yılı aşkın süredir uygulanmaktadır. Özellikle tedavinin erken başlanması, başarı şansını arttırmaktadır. Günü­müzde Eculizumab tedavisi altında böbrek naklinin çok başarılı bir şekilde gerçekleştirildiği ve tedavinin transplantasyon sonrası aHÜS nüksünü engellediği gösterilmiştir.^9-11

Nadir hastalıklarla ilgilenen hekimlerle aHÜS farkındalığı için paylaşmak istediğiniz bir mesajınız var mıdır?
Nadir bir hastalık olan aHÜS tanısı için nedeni bilinmeyen tüm akut böbrek yetersizlikli hastalarda klinik şüphelenilmeli ve hastalar, tam kan sayımı ile trombositopeni olup olmadığı, serum LDH düzeyi, haptoglobin tayini, periferik yayma incelemeleri ile TMA varlığı açısından değerlendirilmelidir. Özellik­le nedeni bilinmeyen kronik böbrek yetersizliği, genç yaşta inme, fistül trombozu veya kateter sık tıkanmaları şeklinde tekrarlayan tromboemboli öyküsü, ailede diyaliz veya böbrek nakli gibi böbrek hastalığı öyküsü olan hastalarda aHÜS varlığı araştırılmalı ve gerektiğinde kompleman düzenleyici proteinlerle ilgili genetik incelemeler yapılmalıdır. Bu özellikle böbrek nakli hazırlığındaki hastalar için hem hasta sağkalımı hem de greftte hastalık nüksü ile greft kaybını engellemek açısından çok önemlidir. Nakil öncesi aHÜS tanısı konduğunda, günümüzde Eculizumab tedavisi ile böbrek nakli çok başarılı bir şekilde gerçekleştirilmektedir. Bu hastalıkla ilgili bir çok genetik mutasyon ve varyantların varlığı bildirilmiştir. Bu genetik anormalliğe sahip kişilerde özellikle enfeksiyon, gebelik, cerrahi işlem gibi komplemanı aktive eden durumlarda aHÜS tablosunun düşünüldüğünden daha sık geliştiği akılda tutulmalıdır.^2,6,11

Kaynaklar

1. Vahid Afshar-Kharghan Atypical hemolytic uremic syndrome Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):217-25.
2. Loirat C. and Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:60
3. https://www.orpha.net/en/disease/detail/2134 (Son Erişim Tarihi: 09.04.2024).
4. Greenbaum LA. Licht C. Nikolaouet V. et al. Functional Assessment of Fatigue and Other Patient-Reported Outcomes in Pa­tients Enrolled in the Global aHUS Registry. Kidney Int Rep. 2020;5(8):1161-71.
5. Jamme M. Raimbourg Q. Chauveau D. et al. Predictive features of chronic kidney disease in atypical haemolytic uremic synd­rome. PLoS ONE. 2017;12(5):e0177894.
6. Lee H. Kang E. Kang HG. et al. Consensus regarding diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med. 2020;35(1):25-40.
7. Vesely SK. George JN. Lämmle B. et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura–hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood. 2003;102(1): 60-8.
8. Wijnsma KL. van Bommel SAM. van der Velden T. et al. Fecal diagnostics in combination with serology: best test to establish STEC-HUS. Pediatr Nephrol. 2016;31 (11):2163-70.
9. Santos MS. Ventura S. Alves A. Cabral R. Henriques M. The Importance of Eculi­zumab in the Treatment of Atypical He­moly­tic Uremic Syndrome. Cureus. 2022; 14(6):e25743.
10. Nishimura JI. Kawaguchi T. Ito S. et al. Real-world safety profile of eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, atypical hemolytic uremic syndrome, or generalized myasthenia gravis: an integrated analysis of post-marketing surveillance in Japan. Int J Hematol. 2023;118 (4):419-31.
11. Glover EK. Smith-Jackson K. Brocklebank V. et al. Assessing the Impact of Prophylactic Eculizumab on Renal Graft Survival in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Transplantation. 2023;107(4):994-1003.